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Pharmacocinétique : cinétique d'élimination
Points clés
- Ordre un : une fraction constante (la moitié du médicament restant) est éliminée à chaque demi-vie.
- État d'équilibre après 4–5 demi-vies : 50%, 75%, 87.5%, environ 94% et environ 97% après 1–5 demi-vies.
- Après l'arrêt, il reste environ 3% au bout de 5 demi-vies.
- Doubler la dose double la concentration à l'équilibre, pas le délai pour l'atteindre.
- Ordre zéro : enzymes saturées, une quantité constante est éliminée et la demi-vie s'allonge (surdosage en paracétamol, phénytoïne, éthanol).
- L'adaptation rénale utilise le DFGe (eGFR) ou la clairance de la créatinine : diminuer la dose ou espacer les prises.
- Bioéquivalence = même vitesse et même ampleur d'absorption que le produit de référence.
Élimination d'ordre un et demi-vie
La plupart des médicaments aux doses habituelles suivent une cinétique d'ordre un : la quantité éliminée est proportionnelle à la quantité présente. Chaque demi-vie élimine la moitié de ce qui reste.
| Demi-vies | Fraction du plateau atteinte (accumulation) | Fraction restante après l'arrêt |
|---|---|---|
| 1 | 50% | 50% |
| 2 | 75% | 25% |
| 3 | 87.5% | 12.5% |
| 4 | Environ 94% | Environ 6% |
| 5 | Environ 97% | Environ 3% |
État d'équilibre et changements de dose
- Avec des prises régulières et sans dose de charge, l'état d'équilibre est atteint après environ 4–5 demi-vies.
- Exemple : un médicament de demi-vie de 6 heures atteint l'équilibre en environ 30 heures.
- Doubler la dose d'entretien d'un médicament à cinétique linéaire double la concentration à l'équilibre.
- Le délai d'atteinte de l'équilibre reste déterminé par la seule demi-vie.
- Une dose de charge permet d'atteindre rapidement la concentration cible quand attendre 4–5 demi-vies est trop long.
Cinétique d'ordre zéro
Quand les enzymes d'élimination sont saturées, l'organisme élimine une quantité constante par heure, et non une fraction constante. La demi-vie n'est plus fixe : elle s'allonge quand la dose augmente.
- Surdosage en paracétamol : les voies habituelles saturent, l'élimination passe à l'ordre zéro et la demi-vie s'allonge.
- La phénytoïne et l'éthanol ont une élimination saturable aux doses habituelles.
- De petites augmentations de dose peuvent entraîner des hausses importantes et imprévisibles de la concentration.
Absorption, effet de premier passage et bioéquivalence
- Effet de premier passage : le foie (et la paroi intestinale) métabolise un médicament oral avant qu'il n'atteigne la circulation ; une dose orale donne donc une concentration plus basse que la même dose IV.
- La biodisponibilité est la fraction d'une dose qui atteint la circulation sous forme inchangée ; elle est de 100% par voie IV.
- Les aliments peuvent réduire l'absorption : si la notice l'indique, prendre le médicament à jeun, environ 1 heure avant le petit-déjeuner.
- Deux produits sont bioéquivalents quand leur vitesse et leur ampleur d'absorption sont identiques.
Posologie en cas d'insuffisance rénale
- Adapter la posologie au DFG estimé ou à la clairance de la créatinine. Chez l'enfant, équation de Schwartz au lit du patient : DFGe (eGFR) = 0.413 × taille (cm) ÷ créatinine sérique (mg/dL).
- Deux façons d'adapter : diminuer la dose ou espacer les prises.
- Exemple : amoxicilline deux fois par jour pour une otite avec un DFG de 10–30 mL/min/1.73 m² : donner une dose plus faible au même intervalle de 12 heures.
- Les médicaments à forte clairance rénale nécessitent une adaptation en cas de MRC : vancomycine, aminosides comme la gentamicine, aciclovir et de nombreuses pénicillines.
- Un médicament à élimination rénale donné sans adaptation en insuffisance rénale s'accumule et devient toxique.
Questions fréquentes
Combien de demi-vies faut-il pour atteindre l'état d'équilibre ?
Environ 4–5 demi-vies ; environ 97% du plateau est atteint après 5.
Augmenter la dose raccourcit-il le délai d'atteinte de l'équilibre ?
Non. Une dose plus élevée augmente la concentration à l'équilibre, mais le délai pour l'atteindre ne dépend que de la demi-vie.
Quelle est la différence entre cinétique d'ordre un et d'ordre zéro ?
L'ordre un élimine une fraction constante par unité de temps ; l'ordre zéro élimine une quantité constante, car les enzymes sont saturées.
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Sources
- Kearns GL et al. Pharmacologie du développement : devenir, action et usage des médicaments chez le nourrisson et l'enfant (N Engl J Med 2003)
- Schwartz GJ et al. Nouvelles équations d'estimation du DFG chez l'enfant atteint de MRC (J Am Soc Nephrol 2009)
- FDA : pharmacocinétique chez les patients insuffisants rénaux, recommandations pour l'industrie
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